Al doilea loc creştin vizitat, după Vatican, este sanctuarul mexican Guadalupe, situat în nordul oraşului Ciudad de Mexico, capitala Mexicului. În acest loc sosesc anual peste 20 de milioane pelerini. În timpul călătoriei sale în Mexic, în luna martie a anului 2012, papa Benedict al XVI-lea a menţionat de mai multe ori că Fecioara de la Guadalupe este "un element fondator şi unificator al identităţii mexicane şi sud-americane".
Istoria acestui sanctuar începe la 8 decembrie 1531, când unui ţăran băştinaş aztec, Juan Diego Cuauhtlatoatzin (57 de ani), pe colina Tepeyac, i-a apărut "o femeie înveşmântată în lumină". Aceasta i-a spus să construiască o biserică pe locul unde se aflau picioarele sale. Juan Diego, care devenise creştin cu şase ani mai înainte, i-a adus la cunoştinţă această viziune episcopului locului, Juan de Zumárraga, primul episcop al Mexicului, dar acesta nu s-a arătat prea binevoitor cu vizionarul, spunând că un sărman aztec nu poate avea o asemenea viziune. Episcopul i-a cerut o dovadă concretă a viziunii. Juan Diego s-a întors la locul arătării şi a văzut o mulţime de flori cum nu mai văzuse vreodată, deşi era iarnă, iar zona era deluroasă şi uscată. Fecioara Maria i-a umplut cu multe flori mantia cu care venise. Când s-a prezentat în faţa episcopului cu mantia, acesta a recunoscut că astfel de flori nu se găsesc în Mexic, iar pe mantie era imprimată imaginea Fecioarei cu mâinile împreunate în rugăciune. Au fost, în total, cinci apariţii: prima la 8 decembrie, iar ultima la 12 decembrie 1531.
Imaginea miraculoasă de pe mantia lui Juan Diego, care astăzi se poate vedea în marea bazilică, într-o ramă de aur, are dimensiunile de 1,43 m x 55 cm. Maria are un chip nobil, de culoare măslinie, cu mâinile împreunate. Douăsprezece raze îi încadrează capul, formând o coroană. Chipul acesta desenat pe pânza rudimentară a unei mantii sărăcăcioase, exprimă, după atâtea secole, în culori vii, trăsăturile dulci, de o infinită duioşie, ale sfintei Fecioare.
Toate analizele făcute până azi arată că e o pictură unică, plină de mistere şi, din punct de vedere uman, inexplicabilă.
Specialiştii susţin că nu e făcută de mână omenească. În anul 1951, un fotograf a descoperit un lucru prezent uneori în fotografie sau în film, dar niciodată în pictură, şi anume: pe pupila unuia dintre ochii Mariei - celălalt fiind aproape închis - se reflectă un chip uman, cu barbă, în profil, ca într-o fotografie. E chipul vizionarului imprimat în ochii sfintei Fecioare în momentul în care a lăsat să cadă trandafirii în faţa episcopului. În anul 1791 o persoană care curăţa rama icoanei cu acid, a vărsat câteva picături pe icoană, dar aceasta nu s-a deteriorat, cum ar fi fost normal.
În anul 1936, chimistul Richard Kuhn a studiat câteva fibre din mantie şi a concluzionat: culorile utilizate nu sunt nici de origine minerală, nici animală şi vegetală. Temperatura fibrei de agavă (plantă ornamentală), din care este făcută mantia, menţine o temperatură constantă de 36,6 grade, exact aceea a unui om viu.
Construirea primei biserici de la Guadalupe a început în anul 1531, dar a fost terminată abia în anul 1749, iar sfântul papă Pius al X-lea a ridicat-o la rangul de bazilică în anul 1904. În anul 1921 a căzut o bombă asupra bisericii, care a distrus-o, dar icoana a rămas intactă. La 12 decembrie 1976 a fost inaugurată noua bazilică, modernă, având formă circulară, cu un diametru de 100 m, putând adăposti 10.000 de persoane, iar alături poate fi văzută bazilica veche.
Papa Pius al XII-lea a declarat icoana de la Guadalupe "Regina Mexicului şi împărăteasa Americii".
La 31 iulie 2002, sfântul Ioan Paul al II-lea l-a canonizat pe Juan Diego, în faţa unei mulţimi de 12 milioane de persoane.
